נכון לשנת 2025 ידוע כי לפחות 35% מסך מקרי האוטיזם נובעים מרקע גנטי מוכר, אותו ניתן לאבחן כבר בשלב העוברי באמצעות בדיקות גנטיות כמו בדיקת אקסום ובדיקת צ'יפ גנטי.
אנחנו גם יודעים כי עד היום זוהו למעלה מ-1200 גנים שונים, שפגיעות במבנה שלהם עלולות לגרום בהסתברות גבוהה להתפתחות אוטיזם.
חמשת הגנים CHD8, SHANK3, NRXN1, SCN2A ו-SYNGAP1 מהווים צמתים קריטיים בחקר האוטיזם.
סקירה זו משלבת נתונים מ-38 מחקרים עדכניים (2015-2025) עם הסברים מותאמים לקהל הרחב, במטרה לתת תמונה שלמה ומקיפה אודות פגיעות מוכרות ב-5 הגנים והקשר שלהן להתפתחות אוטיזם.
CHD8: הרגולטור האפיגנטי והמתזמר הגנטי
הקשר בין פגיעה בגן זה להתפתחות אוטיזם נתגלה לראשונה במהלך שנת 2012, במחקר אקסומים שזיהה מוטציות de novo בגן CHD8 בקרב 9 ילדים אוטיסטים.
מוטציות de novo ב-CHD8 (שינויים גנטיים חדשים שלא עוברים בתורשה) מזוהות ב-0.7%-1.2% ממקרי האוטיזם, עם דומיננטיות זכרית בולטת (יחס 3:1).
ניתוח מטא-גנומי של 2,500 רצפי אקסום חשף כי 47% מהגנים המטרה של CHD8 מקובצים ברשתות קו-אקספרסיה בקורטקס המתפתח.
CHD8 פועל כ"מנהל מוזיקלי" של הגנום – קובע אילו גנים יופעלו בתאים במהלך התפתחות המוח. כשהמנצח משתבש, התזמורת הגנטית מנגנת ללא תיאום.
במחקר עוקבה פרוספקטיבי (n=88), 68% מהנשאים פיתחו מוגבלות שכלית (IQ 40-55) ומאקרוצפליה פרוגרסיבית. הדמיות DTI (סריקות מוח הבודקות קשרים בין אזורים מוחיים) הראו אנומליות בחיבוריות הפרונטו-סטריאטלית.
המוטציה בגן CHD8 מופיעה ב-0.7%-1.2% מסך מקרי האוטיזם. עד למועד כתיבת שורות אלו זוהו לפחות 9 מוטציות De novo משמעותיות בגן זה.
חשוב לציין כי לפי המחקרים שסקרנו 68% מהנשאים של מוטציה בגן CHD8 אובחנו עם IQ 40-55 ופגיעה בתפקודים ניהוליים.
עוד עולה כי לגן השפעה על 1,756 גנים בנוירונים, כולל גני Wnt/β-catenin ו-PSD-95. כאשר מדברים על "השפעה על 1,756 גנים בנוירונים", זה אומר שהגן CHD8 משפיע על פעילותם של גנים רבים אחרים בתאי העצב. ניתן לדמות זאת למנצח תזמורת שמשפיע על הנגינה של מוזיקאים רבים.
גני Wnt/β-catenin הם חלק ממערכת איתות חשובה בתאים, המשפיעה על התפתחות המוח וחיבורים בין תאי עצב. PSD-95 הוא חלבון חשוב הנמצא בקצוות של תאי עצב ומסייע בתקשורת ביניהם.
השפעה על גנים אלו עשויה לשנות את האופן שבו תאי העצב מתפתחים, מתקשרים זה עם זה, ומתפקדים במוח. זה כמו לשנות את התווים במוזיקה, מה שמשפיע על הצליל הכולל של התזמורת.
SHANK3: אדריכל הסינפסה והתקשורת המוחית
הקשר בין פגיעה בגן זה להתפתחות אוטיזם נתגלה לראשונה במהלך שנת 2007, במחקר מפתח בשם: זיהוי מוטציות ב-SHANK3 ב-1% ממקרי ASD במדגם של 400 משפחות.
חסרים בגן SHANK3 אחראים ל-1.8%-2.4% מסך מקרי האוטיזם עם מוגבלות שכלית. בדיקת אקסום של 5,657 נשאי מוטציה בגן SHANK3 חשפה 12 מוטציות frameshift חוזרות.
SHANK3 בונה את "תחנות הקשר" בין תאי עצב. ללא SHANK3, הנוירונים דומים לטלפונים ללא אנטנה – יכולים לשלוח אך לא לקבל מסרים.
החוקרים מצאו 12 סוגים של שינויים גנטיים חוזרים בגן SHANK3. אחד מהשינויים האלה (p.Arg1117) גורם לאובדן של "ענפים" קטנים על תאי העצב, שחשובים לתקשורת בין התאים.
בנוסף, בעזרת סריקות מיוחדות של המוח (הדמיות PET) שמראות איך המוח עובד, גילו שיש 40% פחות "תחנות קליטה" מסוג מסוים (mGluR5) באזור במוח שנקרא סטריאטום. אזור זה חשוב ללמידה והתנהגות.
שינויים אלה יכולים להסביר חלק מהקשיים שיש לאנשים עם אוטיזם בתקשורת ובהתנהגות.
הפגיעה בגן SHANK3 הנה כמו מחסור ב"מתגים כימיים" החיוניים ללמידה – המוח מתקשה לקלוט מידע חדש.
NRXN1: הגשר העצבי והבדלים מגדריים
הקשר בין פגיעה בגן זה להתפתחות אוטיזם נתגלה לראשונה במהלך שנת 2006, כאשר מחקרים ראשונים קישרו חסרים בגן NRXN1 להפרעות התפתחותיות, כולל אוטיזם.
חסרים אקסוניים ב-NRXN1-α קשורים ל-OR=3.1 לאוטיזם (OR=4.3 בזכרים לעומת 1.9 בנקבות) ובמילים אחרות: כאשר חלקים מסוימים של הגן NRXN1-α חסרים, זה מגדיל את הסיכון לאוטיזם.
OR (Odds Ratio) הוא מדד שמשמש לתיאור הסיכון. OR של 3.1 אומר שאנשים עם החסר הזה בגן הם בערך פי 3 יותר בסיכון לאוטיזם לעומת אנשים ללא החסר.
מעניין לציין שהסיכון שונה בין בנים לבנות:
אצל בנים, הסיכון גדל פי 4.3 בערך
אצל בנות, הסיכון גדל פי 1.9 בערך
זה אומר שהחסר בגן הזה משפיע יותר על בנים מאשר על בנות בהקשר של אוטיזם.
הגן NRXN1 מייצר "רצועות הידבקות" בין תאי עצב. בזכרים, הפגיעה דומה לגשר חסר קורות תמיכה – המסרים החשמליים דולפים.
חשיפה ל-PM2.5 (חלקיקים זעירים באוויר) הגבירה ב-18% את השתקת NRXN1 במיקרוגליה. במילים אחרות, PM2.5 הם חלקיקים זעירים מאוד באוויר, קטנים מספיק כדי לחדור עמוק לריאות ואפילו למחזור הדם. מיקרוגליה הם תאי מערכת החיסון של המוח. NRXN1 הוא גן חשוב להתפתחות תקינה של המוח.
כאשר אנשים נחשפים לחלקיקים הזעירים האלה באוויר, זה גורם לשינוי בפעילות הגן NRXN1 בתאי המיקרוגליה במוח.
השינוי הזה מכונה "השתקה", כלומר הגן פועל פחות מכפי שהוא אמור לפעול. במקרה הזה, החשיפה לזיהום האוויר גרמה לירידה של 18% בפעילות הגן.
זה יכול להשפיע על התפתחות המוח ועל תפקודו, ומסביר חלק מהקשר בין זיהום אוויר לבעיות נוירולוגיות והתפתחותיות.
עוד עולה מן המחקרים כי חסרים אקסוניים קשורים ל-OR=3.1 לאוטיזם (4.3 בזכרים לעומת 1.9 בנקבות), וכן מידע לגבי שכיחות של 0.67% באוכלוסיית ASD (מטא-אנליזה של 80,000 דנים).
בשפה פשוטה, הנתונים האלה מספרים לנו שני דברים חשובים על הקשר בין שינויים מסוימים בגן NRXN1 לאוטיזם:
- חסרים אקסוניים (חלקים חסרים בגן) מגדילים את הסיכון לאוטיזם פי 3.1 בממוצע.
- ההשפעה שונה בין המינים: אצל בנים הסיכון גדל פי 4.3, ואצל בנות פי 1.9.
מחקר רחב היקף שבדק 80,000 אנשים בדנמרק מצא ששינויים אלה בגן מופיעים אצל כ-0.67% (בערך 7 מתוך כל 1000) מהאנשים עם אוטיזם.
SCN2A: צומת החשמל המוחי
הקשר בין פגיעה בגן זה להתפתחות אוטיזם נתגלה לראשונה במהלך שנת 2012, במחקר מפתח בשם: זיהוי מוטציות ב-SCN2A כגורם מובהק לאוטיזם במחקר ריצוף גנומי בהובלת ד"ר מת'יו סטייט.
מוטציות ב-SCN2A מפחיתות ב-50% את צפיפות תעלות הנתרן באקסונים לא-מאויילים.
SCN2A מייצר "שערי נתרן" השולטים בזרמים חשמליים במוח. מוטציות גורמות לשערים להיסגר מוקדם מדי – כמו מפסק חשמל תקוע.
הדמיות MEG (מיפוי שדות מגנטיים במוח) חשפו עיכוב הולכה של 15ms במסלולים תלמו-קורטיקליים.
עיכוב של 15 אלפיות השנייה במוח דומה לעיכוב של שנייה שלמה בהקשר אנושי, ויותר ממספיק על מנת לשבש עיבוד מידע.
המוטציה בגן SCN2A אחראית ל-0.8%-1.5% מסך מקרי האוטיזם.
SYNGAP1: מנהל הבנייה המוחית
הקשר בין פגיעה בגן זה להתפתחות אוטיזם נתגלה לראשונה במהלך שנת 2009, במחקר מפתח: זיהוי מוטציות ב-SYNGAP1 כגורם לפיגור שכלי עם מאפיינים אוטיסטיים.
מוטציות ב-SYNGAP1 נמצאו כגורמות ל-0.7%-1% מסך מקרי האוטיזם, כאשר 98.7% מהנשאים של המוטציה מפתחים מוגבלות שכלית.
SYNGAP1 פועל כ"מנהל עבודה" בבניית שכבות המוח. מוטציות ספציפיות בגן זה גורמות לבנייה מהירה מדי של חלקי המוח – כמו בית שנבנה ללא תוכניות אדריכליות.
בדיקות EEG (רישום גלי מוח) הראו פעילות אבנורמלית בקורטקס הפרה-פרונטלי ב-92% מהמקרים, ובמילים אחרות – המוח מגיב בעוצמה לגירויים חלשים (כמו רחש ברקע) אך מתעלם מגירויים משמעותיים (כמו קריאה בשם).
הפגיעה בגן SYNGAP1 גורמת לשיבוש במסלול Ras/MAPK: זוהי מעין "שרשרת שליחים" בתוך התא. כאשר אות מגיע מחוץ לתא, מסלול זה מעביר את המסר פנימה, וגורם לתא להגיב בהתאם. אם המסלול הזה נפגע, זה כמו מפעל שבו העובדים מקבלים הוראות מבולבלות – התא לא יודע איך להגיב נכון לאותות שהוא מקבל.
עוד נמצא כי הפגיעה בגן פוגעת בתפקוד מיטוכונדריאלי: המיטוכונדריה הן "תחנות הכוח" של התא, מייצרות את האנרגיה שהתא צריך. ירידה של 70% בייצור אנרגיה זה כמו מוח שמנסה לעבוד עם סוללה חלשה מאוד – הוא מתאמץ מאוד אבל לא מצליח לתפקד כראוי.
כמו כן עולה כי מוטציה בגן SYNGAP1 גורמת לעיכוב mTOR: כאשר mTOR הוא כמו "תרמוסטט" שמווסת את צמיחת התאים ואת השימוש באנרגיה. תרופות שמעכבות אותו מנסות לתקן את הבעיה בתאים עם מוטציות SYNGAP1, כמו כיוון מחדש של מערכת החימום בבית.
85% מהילדים עם מוטציות SYNGAP1 מפתחים התקפי אפילפסיה עמידה, שקשה מאוד לשלוט בהם עם תרופות רגילות, וזה קורה מוקדם מאוד בחיים, לעיתים אפילו לפני גיל 3.
נציין עוד כי הפגיעה בגן גורמת לירידה של 60% בצפיפות סינפסות גלוטמטרגיות בהיפוקמפוס. הסינפסות הן נקודות החיבור בין תאי עצב. ירידה של 60% בצפיפות שלהן באזור ההיפוקמפוס (אזור חשוב במוח לזיכרון ולמידה) זה כמו ירידה דרמטית במספר הגשרים בעיר, כך שהרבה פחות מידע יכול לעבור.
5 גנים שאחראים ל-1 מתוך 25 מקרי אוטיזם!
הבנת האוטיזם דומה למיפוי יבשת – גילינו רכסי הרים מרכזיים (הגנים המובילים), אך השטחים העצומים שביניהם עדיין לא מופו. כל מחקר חדש הוא כמו מצלמת לוויין המשלבת תמונה מדויקת יותר.
הסקירה המקיפה על הקשר ההדוק שבין גנטיקה לאוטיזם מדגישה את ההתקדמות המשמעותית בהבנת הבסיס הגנטי של ההפרעה.
5 הגנים שאותם סקרנו מעורבים ב-3%-4% מסך מקרי האוטיזם המאובחנים, ואת הפגיעות בגנים אלה ניתן לאבחן כבר בשלב העוברי, באמצעות בדיקות גנטיות כמו בדיקת אקסום ובדיקת צ'יפ גנטי.
מתוך הסקירה עולות לפחות 6 נקודות חשובות, שחשוב להכיר ולקחת בחשבון:
- התפתחות היסטורית: הגילוי של הקשר בין הגנים השונים לאוטיזם התרחש לאורך כעשור, מ-2006 עד 2012, מה שמדגיש את המהירות בה מתקדם המחקר בתחום.
- הבדלים מגדריים: בגן NRXN1, נמצאה השפעה שונה על זכרים ונקבות, עם סיכון גבוה פי 2.26 בזכרים. זה מספק תובנה לשכיחות הגבוהה יותר של אוטיזם בקרב בנים.
- השפעות סביבתיות: החשיפה לזיהום אוויר (PM2.5) בהריון מדגימה כיצד גורמים סביבתיים יכולים להשפיע על ביטוי גנטי, מה שמדגיש את מורכבות האטיולוגיה של אוטיזם.
- מטאפורות מוחשיות: ההסברים להורים, כמו השוואת CHD8 ל"מנהל מוזיקלי" של הגנום, מספקים דרך נגישה להבנת תפקידי הגנים המורכבים.
- כיווני מחקר עתידיים: השימוש באורגנואידים מוחיים ובטיפולים ממוקדים כמו עיכוב mTOR מצביע על הפוטנציאל לפיתוח התערבויות מותאמות אישית בעתיד.
- אתגרים נמשכים: למרות ההתקדמות, העובדה ש-65% ממקרי האוטיזם עדיין דורשים הסבר מדגישה את הצורך במחקר נוסף ואת מורכבות ההפרעה.
סקירה זו מדגימה כיצד המחקר הגנטי משנה את הבנתנו לגבי אוטיזם, מספק כלים לאבחון מוקדם, ופותח אפשרויות חדשות לאבחון טרום לידתי ולהתערבות טיפולית.
קריאה נוספת: פגיעה בגן MECP2 גורמת לאוטיזם