תסמונת Dup15q

תסמונת הכפלת כרומוזום 15q11.2-13.1 או באנגלית Dup15q syndrome היא תסמונת שניתן לאבחן בבדיקות גנטיות שגרתיות, כמו בדיקת אקסום או בדיקת צ'יפ גנטי בהריון או לאחר הלידה, ונובעת מהכפלה [duplication] של חלק מכרומוזום 15.

התסמונת הוכחה כאחת הסיבות הגנטיות המרכזיות שמובילות להתפתחות אוטיזם, כפי שניתן לראות בין השאר מתוצאותיו של מחקר מקיף שהתפרסם עוד בשנת 2018.

לכל כרומוזום יש אזורים או רצועות ייחודיות המכילות גנים, וכל רצועה מסומנת מספרית. החומר הגנטי הנוסף הידוע כתסמונת Dup15q מכיל את הרצועות על כרומוזום 15 בזרוע q [הזרוע הארוכה של הכרומוזום] המסומנות באזור 11.2-13.1.

הכפלה זו יכולה להתרחב מעבר לרצועות אלו אך חייבת להכיל את האזור 11.2–13.1 כדי להיות מזוהה ומאובחנת כתסמונת Dup15q.

כרומוזום 15 הוא אחד מ-23 זוגות הכרומוזומים בבני אדם. בני אדם נולדים עם שני עותקים של כל כרומוזום – אחד מהאם (אימהי) ואחד מהאב (אבהי).

בהתאם לאיזה כרומוזום הורי נמצא החומר הגנטי הנוסף, התסמינים עשויים להופיע בצורה שונה אצל הפעוטות המאובחנים.

ברוב המקרים של סינדרום הכפלת כרומוזום 15q11.2-13.1, ההכפלה הכרומוזומלית אינה תורשתית, אלא De Novo, כלומר ההכפלה התרחשה כאירוע אקראי במהלך ההתפתחות העוברית המוקדמת ולא עברה מאחד ההורים.

ישנם שמות גנטיים נגזרים אחרים המשמשים בדרך כלל באבחון תסמונת Dup15q, כולל:

• תסמונת הכפלת 15q11.2-q13.1
• הכפלה הפוכה 15 (inv dup15)
• טריזומיה חלקית 15
• תסמונת כרומוזום איזודיצנטרי 15 Idic
• כרומוזום סמן עודף 15 (SMC15)
• טטראזומיה חלקית 15q

כל השמות הללו מתארים את הגנטיקה של סינדרום Dup15q.

מדוע תסמונת Dup15q נחשבת למחלה?

מחלה מוגדרת כהפרעה במבנה או בתפקוד של האדם, המפריעה לתפקוד תקין, ומתבטאת בסימנים ותסמינים ייחודיים.

מדוע נקראת Dup15q תסמונת?

תסמונת היא מונח המתייחס למחלה או להפרעה שיש לה יותר מתכונה או תסמין מזהה אחד.

תסמונת Dup15q מאופיינת בהעתק נוסף [הכפלה] של חלק מכרומוזום 15 באזור 11.2–13.1, בשילוב עם מספר תסמינים שעשויים לכלול בין השאר היפוטוניה ועיכובים מוטוריים, מוגבלות אינטלקטואלית, אוטיזם ואפילפסיה.

חשוב להכיר בכך שילדים המאובחנים עם תסמונת הכפלת כרומוזום 15q11.2-13.1 עשויים להציג מגוון רחב של מוגבלויות התפתחותיות, עליהן נפרט בהמשך.

שני ילדים עם אותו דפוס כרומוזום Dup15q עשויים להיות שונים מאוד מבחינת יכולותיהם ורמת התפקוד שלהם.

סקירות של הספרות המדעית אינן מראות מתאם ברור בין גודל אזור ההכפלה לבין חומרת התסמינים. עם זאת, התכונות המרכזיות שבהן נעסוק בהמשך הסקירה נמצאות במידה מסוימת אצל רוב הילדים המאובחנים עם התסמונת הגנטית.

למרות המידע המפורט שנזכיר בסקירה זאת אודות סינדרום הכפלת כרומוזום 15q11.2-13.1, תמיד חשוב להתייעץ עם הרופא האישי בקופת החולים ולקבל ייעוץ גנטי מפורט לצורך קבלת פרטים ספציפיים על המצב של הילד.ה.

סימנים, תסמינים ומאפיינים של תסמונת Dup15q

כבר בפתח הדברים נדגיש כי הכפלת 15q11.2-q13.1 היא אחת מהפגיעות הגנטיות הנפוצות ביותר שגורמות לאוטיזם ולמוגבלות אינטלקטואלית.

מאפיינים פיזיים

מכיוון שהכרומוזומים נושאים גנים שקובעים כיצד הגוף שלנו גדל ומתפתח, חומר כרומוזומלי נוסף יכול לשנות את ההתפתחות הפיזית של אדם.

בניגוד לתסמונות כרומוזומליות רבות אחרות, יש יחסית מעט ממצאים פיזיים אופייניים הקשורים לתסמונת הכפלת כרומוזום 15q11.2-13.1.

מבנה הפנים

רבים מהילדים עם תסמונת Dup15q חולקים מאפיינים פנים דומים. מאפיינים אלו הם בדרך כלל מוצגים בצורה עדינה וייתכן שלא יזוהו בגיל הינקות.

מאפיינים אלו עשויים לכלול:

• גשר אף שטוח עם קצה אף מורם, מה שמקנה להם מראה של "אף כפתור".
• קפלי אפיקנתוס כאשר קפל העור של העפעף העליון מכסה את הפינה הפנימית של העין.
• חריצים פלפרברליים [מתייחסים למרווח האליפטי בין העפעפיים הפתוחים של העין. במילים פשוטות, זהו הפתח בין העפעפיים העליון והתחתון] נטויים כלפי מטה כאשר הפתח בין שני העפעפיים נוטה כלפי מטה.
• פילטרום ארוך: החריץ האנכי בין בסיס האף לגבול השפה העליונה ארוך מהרגיל.
• שפתיים עליונות ותחתונות מלאות ובשפה המקצועית – ורמיליון עבה.
• החיך (גג הפה) עשוי להיות גבוה מהרגיל.
• האוזניים עשויות להיות ממוקמות נמוך ו/או מסובבות לאחור.
• פרישת קצה האוזניים בולטת – מצב שבו אפרכסת האוזן מרוחקת מהקרקפת יותר מהרגיל.
• הלסת התחתונה עשויה להיות קטנה מהרגיל ובשפה המקצועית – מיקרוגנטיה.
• החלק האחורי של הראש עשוי להיות שטוח.

אוזניים ושמיעה

דלקות אוזניים הגורמות להצטברות נוזלים באוזן התיכונה נפוצות בקרב ילדים הלוקים בתסמונת הנדירה. מצבים של אובדן שמיעה חלקי / מלא, בשל ריבוי דלקות אוזניים הוא לרוב זמני.

למרות האמור, במידה ודלקות האוזניים אינן מטופלות בגיל הרך, אובדן השמיעה יכול להפריע להתפתחות השפה ולהחמיר את בעיות הדיבור הקשורות לתסמונת Dup15q.

עיניים וראייה

כ-30% מהילדים עם סינדרום Dup15q נולדים עם פזילה.

ניתן לסווג פזילה לפי כיוון העין המופנית או הלא מיושרת: פנייה פנימה (אזוטרופיה), פנייה החוצה (אקזוטרופיה), פנייה כלפי מעלה (היפרטרופיה) ופנייה כלפי מטה (היפוטרופיה).

מעבר לכך, ישנם דיווחים רבים על אבחנה של ליקוי ראייה קורטיקלי (CVI) אצל פעוטות וילדים הלוקים בתסמונת.

ליקוי ראייה קורטיקלי הוא תגובה חזותית מופחתת עקב בעיה נוירולוגית המשפיעה על החלק הראייתי במוח.

גדילה

תהליכי הגדילה מושפעים אצל כ-20–30% מהילדים המאובחנים עם תסמונת Dup15q, מה שלרוב מוביל לילדים עם קומה נמוכה.

למרות שההתבגרות המינית נראית תקינה אצל רוב הילדים, ישנם מקרים של התבגרות מינית מוקדמת בעיקר אצל בנות.

שינויים פיזיים אחרים

לעיתים נדירות, תינוקות עם Dup15q עשויים להיוולד עם שפה שסועה או חיך שסוע. כמו כן, ישנם מקרים בהם אובחנו שינויים מהותיים במבנה של אברים פנימיים ובין השאר: הלב והכליות.

אצל כ-20% מהפעוטות שאובחנו עם התסמונת אובחן חסר בטסטוסטרון או היפוגונדיזם, ולכן חשוב לבצע בדיקה אורוגניטלית מלאה לאחר או כחלק מאבחון התסמונת הגנטית.

התפתחות

חלק משמעותי מהמאובחנים אם תסמונת Dup15q סובלים מטונוס שרירים נמוך המוכר בשם היפוטוניה. בשל התופעה הילדים עשויים להיראות "רפויים" ולהציג קשיים ביניקה והאכלה כבר לאחר הלידה.

ההיפוטוניה גורמת לעיכוב משמעותי בהתפתחות המוטורית ולבעיות במערכת העיכול כמו עצירות קשה.

לפי מספר מחקרים, ככל שהילדים מתבגרים מאובחנים לא מעט מקרים שבהם ההיפוטוניה מתקדמת למצב קיצוני הפוך, שנקרא היפרטוניה ומגדיר טונוס שרירים מתוח מהרגיל, בעיקר בגפיים התחתונות.

מעבר לכך, ישנם נתונים לפיהם חלק משמעותי מהילדים סובלים מעקמת ובעיות בירכיים.

מוטוריקה גסה ועדינה

כפי שציינו, חלק ניכר מהפעוטות והילדים הסובלים מהתסמונת מגלים קשיים משמעותיים בכל הנוגע להתפתחות מוטורית, גסה ועדינה.

לגבי מוטוריקה גסה, במקרים רבים הילדים מתחילים ללכת באופן עצמאי בשלב מאוחר יותר, ורק לקראת גיל 3, וגם אז הליכתם מסורבלת וניתן להבחין בחוסר קואורדינציה בין הגפיים והליכה איטית ולא יציבה.

נציין עוד כי מספר מחקרים שפורסמו לאורך השנים האחרונות הציגו ממצאים לפיהם הילדים הלוקים בתסמונת מגלים קשיים גם בכל הנוגע למוטוריקה עדינה.

העיכוב והפגיעה המתמשכת במיומנויות המוטוריקה הגסה והעדינה משפיעים לרעה על היכולת של הילד להסתגל ולאמץ מיומנויות חיים חשובות, כאשר בחלק מהמקרים ניתן וראוי לטפל מקצועית לצורך הקלה ותמיכה בילד.

עיכוב התפתחותי בגיל הרך

רוב הילדים עם סינדרום Dup15q מראים דרגה מסוימת של עיכוב התפתחותי ולקויות למידה, הנעים מדרגה קלה ומתונה ועד למקירם חמורים, כאשר ברוב המקרים העיכוב ההתפתחותי מוגדר בטווח הבינוני עד חמור.

חשוב לדעת כי חלק משמעותי מילדים יאובחנו בסביבות גיל 5 עם מוגבלות שכלית.

דיבור ושפה

רוב הילדים הלוקים בתסמונת מושפעים מעיכוב בהתפתחות שפה ודיבור, כאשר חלק מהם גם לא יפתחו דיבור פונקציונלי לעולם.

רוב הילדים יעשו שימוש בשפה מדוברת חסרה ודלה מאד, כאשר תופעות כמו אקולליה נפוצות מאד כבר בגילאים צעירים מאד.

בעוד שרוב הילדים הנושאים את התסמונת יחוו עיכוב משמעותי בדיבור, קבוצה קטנה יותר של ילדים יהיו מילוליים מאוד.

מחקר מעניין בדק את התפתחות השפה המדוברת אצל 47 ילדים הלוקים בתסמונת Dup15q. המחקר מצא כי 26 מתוכם מתוך הילדים הציגו כישורי שפה בסיסיים במהלך המחקר, כאשר המילים הראשונות שדיברו החלו בממוצע בגיל שנתיים וחמישה חודשים, והדיבור במשפטים שלמים החל בגיל 3 ושמונה חודשים בממוצע.

בעיות התנהגות

רוב הילדים המאובחנים עם התסמונת מגלים קשיים בהתנהגות ובעיות משמעותיות בתקשורת חברתית. חלק ניכר מהילדים מגלים קשיים בזיהוי והבנה של רמזים חברתיים.

במקביל, כמה מהמחקרים האחרונים שפרסמו מציגים נתונים לפיהם קיים רמז לשיפור במודעות החברתית ככל שהילדים מתבגרים.

כמו כן, ניתן לקבוע כי חלק משמעותי מהילדים מציגים היפראקטיביות, תופעות המאובחנות כחרדה ותסכול המובילים להתקפי זעם.

אצל חלק מהילדים אובחנו גם הפרעות מצב רוח ולעיתים גם הפרעות נפשיות מורכבות.

תסמונת Dup15q ואוטיזם

למרות שלא כל הילדים הלוקים בתסמונת מאובחנים עם אוטיזם, ניתן בהחלט לקבוע כי הרוב יעמדו בקריטריונים קליניים הנדרשים לצורך אבחון הפרעה על הספקטרום האוטיסטי ASD.

לפי שורה של מחקרים קליניים עדכניים, לפחות 78% מהילדים הלוקים ב-Dup15q מאובחנים עם אוטיזם.

הילדים המאובחנים גם עם אוטיזם מגלים קשיים מוגברים באינטראקציה חברתית, שעשויים להתגבר מהילדות המוקדמת לילדות המאוחרת ולגיל ההתבגרות.

מספר מחקרים שהתפרסמו בשנים האחרונות מציגים נתונים שלפיהם, הכפלת כרומוזום 15q11-13 היא אחת מהסיבות הגנטיות הנפוצות ביותר לאוטיזם בקרב ילדים.

הפרעות ויסות חושי

נראה כי הפרעות בוויסות החושי נפוצות מאד בקרב פעוטות וילדים המאובחנים עם התסמונת הנדירה.

הפרעות אלו באות לידי ביטוי בתגובתיות יתר או תת-תגובתיות לקלט חושי או בתנודות קיצוניות בתגובה של הילדים לקלט חושי.

הפרעות ויסות חושי משבשות את היכולת של הילד להסתגל לאתגרים בחיי היום יום, מבודדים ומחריגים אותו חברתית ופוגעים בביטחון העצמי שלו.

הפרעות קשב וריכוז

חלק משמעותי מהילדים מאובחנים עם הפרעת קשב וריכוז וכפי שציינו, גם עם היפראקטיביות.

בעיות שינה

לפי דיווחים של הורים, הרי שחלק משמעותי מהילדים עם סינדרום Dup15q סובלים מהפרעות שינה.

בבדיקות במעבדת שינה נמצאה הפחתה או היעדר של שנת גלים איטיים SWS או בשמה המלא, Slow-wave sleep, המכונה לעתים גם שינה עמוקה, הקשורה לזיכרון.

עוד נמצאו פרצי פעילות מוחית קצרים המתרחשים במהלך שינה, שאינה REM, ועשויים להיות מעורבים בעיבוד זיכרון.

כידוע, שינה לא תקינה פוגעת מאד בהתפתחות הקוגניטיבית, ומחמירה התקפי אפילפסיה, חרדה ואפילו תופעות של דיכאון.

בעיות במערכת העיכול

ישנם דיווחים רבים על מגוון בעיות במערכת העיכול לאורך שנות ההתפתחות של הילדים הלוקים בתסמונת, כאשר כ-80% מהילדים סובלים מבעיות עיכול.

בין התסמינים המדווחים ניתן למצוא בעיות והפרעות אכילה, רפלוקס קיבתי-ושטי GERD, עצירות ועוד.

חשוב לציין כי רבים מההורים דיווחו על הפחתה משמעותית של התקפי הזעם של הילדים במסגרת הטיפול בתסמיני מערכת העיכול.

אפילפסיה

פרכוסים ואפילפסיה מהווים מאפיין רפואי מרכזי של תסמונת Dup15q. למעלה ממחצית מהילדים הלוקים בתסמונת יחוו לפחות פרכוס אחד ורבים מהם יאובחנו עם אפילפסיה, מכמה סוגים אפשריים כפי שנסביר מיד.

הפרכוסים מופיעים לראשונה בין גיל שישה חודשים לתשע שנים, בדרך כלל עם מספר סוגי פרכוסים כולל תסמונת וסט, פרכוסים מיוקלוניים, פרכוס טוני-קלוני, פרכוסי היעדרות ו/או פרכוסים מוקדיים.

תחילת הפרכוסים יכולה להתרחש עד גיל ההתבגרות והבגרות הצעירה. הילדים עשויים להתחיל עם סוג אחד של פרכוס, כאשר סוגים אחרים מופיעים בהמשך החיים, מגיל ההתבגרות ואילך.

נמצא כי לילדים עם אפילפסיה יש תפקוד קוגניטיבי והסתגלותי נמוך יותר מאשר לאלה ללא אפילפסיה.

תסמונת וסט

תסמונת Dup15q היא אחת הסיבות הידועות הנפוצות ביותר לתסמונת וסט, שהיא הפרעה אפילפטית נדירה אצל תינוקות.

ההפרעה באה לידי ביטוי בתנועות חוזרות, אך לעתים קרובות עדינות – כמו רעידות של אמצע הגוף, הורדת הראש, הרמת הזרועות או מצמוצים בעיניים פקוחות.

עד 40% מהילדים עם אפילפסיה מציגים תחילה התקפים המזוהים כתסמונת וסט, ומתוכם, כ-90% מפתחים בהמשך סוגי פרכוסים אחרים.

תינוקות שהציגו סימנים של תסמונת וסט בגילאים מוקדמים, מתקדמים לעיתים קרובות לתסמונת לנוקס גסטו ודפוסי פרכוסים מורכבים אחרים שעשויים להיות קשים לשליטה.

LGS מאופיינת בפרכוסים חוזרים (אפילפסיה) המתחילים בשלב מוקדם בחיים.

הילדים המושפעים מהתסמונת חווים מספר סוגי פרכוסים, דפוס מסוים של פעילות מוחית (הנקרא גל איטי וחד) הנמדד באמצעות בדיקה הנקראת אלקטרואנצפלוגרם (EEG).

אנצפלופתיה אפילפטית התפתחותית DEE

חלק מהילדים עם סינדרום Dup15q עשויים להיחשב גם כבעלי אנצפלופתיה אפילפטית התפתחותית.

אנצפלופתיה התפתחותית ואפילפטית (DEE) מתייחסת לקבוצה של אפילפסיות חמורות המאופיינות הן על ידי פרכוסים, שלעתים קרובות עמידים לתרופות, והן על ידי אנצפלופתיה, מונח המשמש לתיאור עיכוב התפתחותי משמעותי או אפילו אובדן של מיומנויות התפתחותיות.

במקרים של DEE ולפי המחקרים, חלק מהפרכוסים נשלטים בקלות באמצעות שימוש בתרופות, פרכוסים אחרים נשלטים תרופתית לזמן מה ואז הופכים למורכבים יותר, וחלק מהילדים המושפעים חווים פרכוסים עמידים, שאינם ניתנים לטיפול יעיל באמצעות תרופות.

אפילפסיה עמידה לתרופות עלולה לגרום להשפעות משניות כולל נפילות או נסיגה התפתחותית. זה קורה אצל יותר ממחצית מהילדים עם פרכוסים תכופים, בלתי נשלטים או סטטוס אפילפטיקוס לא פרכוסי.

Dup15q וסיכון מוגבר למוות פתאומי

קיים סיכון מוגבר למוות פתאומי, בלתי צפוי וכרגע בלתי מוסבר בקרב ילדים ומבוגרים צעירים בגילאי 7 ומעלה עם תסמונת הכפלת כרומוזום 15q11.2-13.1.

הסיכון הוא קטן, מוערך ב-0.5-1% מסך המקרים, אך המדובר במיעוט משמעותי.

מקרי מוות אלה מתרחשים כמעט תמיד במהלך השינה ורובם (אם כי לא כולם) התרחשו במתבגרים ומבוגרים צעירים עם אפילפסיה.

מצב לא אמבולטורי ושליטה גרועה בפרכוסים נראים כגורמי סיכון למוות פתאומי לא צפוי בחולי אפילפסיה הלוקים בתסמונת Dup15q.

בעיות רפואיות אחרות

בעיות רפואיות אחרות שדווחו כוללות סף כאב גבוה, זיהומים נשימתיים חוזרים בילדות, תפליטים באוזן התיכונה המצריכים צינוריות, בעיות עור, התבגרות מוקדמת, אי סדירות וסתית, אכילת יתר ועלייה במשקל. עקמת מדווחת גם בגיל ההתבגרות.

אבחון Dup15q בהריון

ניתן לאבחן את התסמונת הנדירה באמצעות בדיקות הריון הזמינות עבור ההורים בכל הריון.

לצורך האבחון יש לעבור בדיקת מי שפיר ולבדוק את החומר הגנטי של העובר הנשאב בבדיקה, באמצעות בדיקת אקסום או בדיקת צ'יפ גנטי.

לאחר הבדיקה הגנטית, ואם יתברר כי העובר נושא את המוטציה הגנטית הנדירה בכרומוזום 15, לרוב יומלץ להורים על הפסקת ההריון, בשל ההשלכות המשמעותיות של תסמונת Dup15q.

בכל מקרה, חובה על הרופא המלווה את ההורים במסגרת מעקב ההריון להסביר להם על החשיבות הרבה שבביצוע בדיקות גנטיות בכל הריון ללא יוצא מהכלל.

קריאה נוספת: תסמונת פראדר ווילי