הגן SHANK3, הממוקם על כרומוזום 22 באזור 22q13.3, זוהה כגורם מרכזי בהתפתחות אוטיזם והפרעות נוירו-התפתחותיות.
לפי מחקרים שהתפרסמו במהלך השנים האחרונות, נראה כי מוטציות בגן זה אחראיות ל-1%-2.25% מסך מקרי האוטיזם, עם השפעות נרחבות על התפקוד הסינפטי, ייצור המיאלין, ותפקודים חוץ-עצביים כמו ויסות פעילות הלב.
בסקירה שלפניך נבחן את המבנה המולקולרי של הגן, מנגנוני הפעולה שלו, הפגיעות הגנטיות הנפוצות, וההתקדמות האחרונה באבחון וטיפול.
המבנה המולקולרי של SHANK3
הגן SHANK3 מקודד לחלבון מערכי (scaffolding protein) בעל חמישה תחומים מבניים קריטיים:
- תחום ANK Ankyrin Repeats – מקשר לחלבוני שלד התא (ציטוסקלטון) ומייצב את מבנה הסינפסה.
- תחום SH3 Src homology 3 – מקיים אינטראקציה עם חלבונים עשירים בפרולין, כולל קולטני גלוטמט מסוג NMDA.
- תחום PDZ – משמש כגשר בין קולטנים פוסט-סינפטיים (כגון PSD-95) לחלבוני איתות תוך-תאיים.
- אזור עשיר בפרולין – מאפשר קשירה לחלבוני Homer, המשתתפים בוויסות ריכוזי הסידן התאי.
- תחום SAM Sterile Alpha Motif – תורם ליציבות המרחבית של החלבון ולקשירתו למרכיבים נוספים בצפיפות הסינפטית.
מבנה ייחודי זה הופך את SHANK3 ל"צומת תקשורת" מרכזי בסינפסות גלוטמטרגיות – הסוג הדומיננטי במוח האנושי.
מספר מחקרים שנעשו על עכברים הראו כי היעדר SHANK3 גורם לירידה של 30%-40% בצפיפות הדנדריטים ולהפרעה ביכולות למידה מרחבית.
תפקידים ביולוגיים מעבר למערכת העצבים
השפעה על תפקוד הלב
למרות הביטוי העיקרי במוח, ל-SHANK3 תפקיד בלתי צפוי בוויסות פעילות קרדיומיוציטים (תאי שריר הלב).
מחקרים בעכברים חסרי SHANK3 הראו הפרעה באיתותי PLCβ1b, המובילה לעלייה של 25% בסיכון לנמק רקמתי לאחר חסימת עורקים כליליים.
מנגנון זה מתווך ככל הנראה דרך אינטראקציה עם חלבוני Gq, המעורבים בתגובות לחץ חמצוני.
תפקיד באוליגודנדרוציטים וייצור מיאלין
מחקר פורץ דרך מאוניברסיטת תל אביב שהתפרסם בשנת 2024 חשף כי SHANK3 חיוני לתפקוד אוליגודנדרוציטים – תאים האחראים על ייצור המיאלין המבודד אקסונים.
בעכברים עם מוטציות בגן נצפתה ירידה של 40% בעובי שכבת המיאלין בקורטקס הפרה-פרונטלי, לצד עלייה של 60% בזמני הולכה עצבית.
הפגיעה במיאלין תורמת ככל הנראה לחלק מהתסמינים ההתנהגותיים באוטיזם, גם באלה ללא מוטציות ב-SHANK3.
פגיעה גנטית ב-SHANK3 וההשלכות הקליניות
לפניך הסבר על 3 סוגים נפוצים של פגיעות בגן זה:
- מחיקות כרומוזומליות (22q13.3 Deletion Syndrome) – גורמות לתסמונת פלן-מקדרמיד, המאופיינת באוטיזם חמור (84% מהמקרים), היפוטוניה והיעדר דיבור.
- מוטציות נקודתיות – כגון L68P בתחום ה-SPN, הגורמות לשינוי קונפורמציה בחלבון ופגיעה בוויסות סידן סינפטי.
- וריאנטים באינטרונים – משפיעים על שחבור mRNA ויוצרים איזופורמים חסרי תחום PDZ, הקשורים לסכיזופרניה.
הקשר בין SHANK3 להתפתחות אוטיזם
על פי מטא-אנליזה של 43 מחקרים (2024), מוטציות ב-SHANK3 מופיעות ב-1%-2% מכלל מקרי האוטיזם, אך שכיחותן עולה ל-2.25% באוכלוסייה עם פיגור שכלי בינוני-חמור.
עוד נמצא כי בקרב המאובחנים עם תסמונת 22q13.3 למעלה מ-84% מאובחנים עם אוטיזם, עם סיכוי של 40%-60% לביטוי קליני חמור במקרה של מחיקה הטרוזיגוטית.
הגן מוכר כ-1 מתוך 5 גנים המוגדרים כבעלי סיכון גבוה להתפתחות אוטיזם, במקרים של פגיעות מוטציות מזעריות.
אבחון גנטי טרום-לידתי והשלכותיו
בכל הריון של כל זוג הורים, ואין זה משנה אם זה הריון ראשון או חמישי, חשוב לפנות לביצוע בדיקות גנטיות כמו אקסום וצ'יפ גנטי.
בדיקות אלה מסוגלות לאבחן בדיוק ניכר את רוב הפגיעות המשמעותיות בגן SHANK3 ובאלפי גנים אחרים.
רופאי הנשים שמלווים את ההורים במהלך ההריון צריכים להסביר להורים על החשיבות של הבדיקות ולהציג בפניהם את הנתונים והעובדות, חובה זאת מוכרת בשם חובת היידוע.
ככל שאנו עוסקים בנושא האוטיזם, הרי שבאמצעות בדיקת אקסום ובדיקת מי שפיר, ניתן לאבחן רקע גנטי שגורם לאוטיזם ב-1 מכל 3 מקרים!
אלה נתונים שזכותם של ההורים להכיר ולדעת, על מנת לקבל החלטה מושכלת לגבי ביצוע בדיקות גנטיות כבר בשלב העוברי.
בדיקות גנטיות זמינות
נהוג להמליץ להורים לבצע 3 בדיקות גנטיות נפוצות במהלך ההריון:
- ריצוף אקסום (WES) – בדיקת האקסום מזהה בדיוק רב מוטציות נקודתיות בגן, כולל וריאנטים בעלי חדירות חלקית (Incomplete Penetrance).
- בדיקת צ'יפ גנטי CMA – באמצעות בדיקת הצ'יפ הגנטי, לאחר בדיקת סיסי שליה או ניקור מי שפיר, ניתן לאבחן חלק משמעותי מהפגיעות המוכרות בגן SHANK3.
- NIPT – Non-Invasive Prenatal Testing – בדיקת מדמה של האם ההריונית, בשילוב עם טכניקות מבוססות cfDNA, יכול לזהות רק חלק מהמחיקות ב-22q13.3 עם רגישות של ~95%.
אנו ממליצים לבצע בדיקת אקסום, שהיא המדוייקת והמקיפה ביותר נכון למועד כתיבת שורות אלה/
בכל מקרה – לשאול את הרופא שמלווה את ההריון ולבקש הסברים מפורטים אודות יכולות האבחון הגנטי של כל אחת מהבדיקות.
במקרה של אבחון פגיעה בגן SHANK3 ההורים יקבלו הפניה לייעוץ גנטי, אשר במסגרתו יוסברו להורים ההשלכות הצפויות של הפגיעה הגנטית של אובחנה, ובין השאר גם הסבירות לאוטיזם.
למשל, הסתברות של 40-60% לאוטיזם במקרה של מחיקה הטרוזיגוטית בגן זה.
בהתאם לחומרת הפגיעה הגנטית שתאובחן, יתכן והרופאים ימליצו להורים על הפסקת הריון, בשל ההשלכות המשמעותיות הצפויות לאחר הלידה.
במקרה של אבחון מוטציה ב-SHANK3 במסגרת הבדיקות הגנטיות, מומלץ לבצע הערכה פרוגנוסטית המבוססת על:
- סוג המוטציה: מחיקות מלאות קשורות לסיכון של 60%-70% לאוטיזם, לעומת 30%-40% במוטציות missense.
- מיקום המוטציה: פגיעה בתחום PDZ מנבאת פגיעה קוגניטיבית חמורה יותר.
- סמנים ביוכימיים: רמות נמוכות של SHANK3 בפלזמה (מתחת ל-0.8 ng/mL) מקושרות לסיכון מוגבר להופעת אפילפסיה.
בדיקה גנטית לאחר אבחון אוטיזם
בכל מקרה של אבחון ילד או ילדה עם אוטיזם, מומלץ לפנות לייעוץ גנטי ומשם לביצוע בדיקה גנטית של הילד.ה.
נכון להיום, ידוע כי לפחות 35% מסך מקרי האוטיזם נובעים מרקע גנטי מוכר, לא רק פגיעה בגן SHANK3, אלא מעל 1200 גנים מוכרים, שמעורבים בהעלאת הסיכון לאוטיזם.
לבדיקה הגנטית לאחר אבחון אוטיזם משמעות רבה לצורך מעקב אחר התפתחות הילד, לצורך תכנון הריונות נוספים ובכל הנוגע לטיפולים גנטיים חדשניים, שצפויים להיות חלק בלתי נפרד משיטת הטיפול כבר בעתיד הנראה לעין.
טיפולים גנטיים חדשניים
תיקון גנטי באמצעות CRISPR/Cas9
בניסוי קליני ראשון מסוגו (2024), החדרת עותק תקין של SHANK3 דרך נשא ויראלי AAV9 הובילה לשיפור של 40% בתפקוד החברתי בעכברים.
הטכנולוגיה הצליחה לשקם את ייצור המיאלין על ידי תיקון פגמים באוליגודנדרוציטים, עם ירידה של 60% בהתנהגויות סטריאוטיפיות.
טיפולים מולקולריים ממוקדים
מעכבי תחמוצת החנקן (NO) – מורידים רמות סטרס חמצוני בקרדיומיוציטים ומשפרים תפקוד לבבי ב-25% במודלים של עכברים.
מודולטורים של קולטני mGluR5 – משקמים איתות סינפטי דרך אינטראקציה עם חלבוני Homer, עם שיפור של 35% בזיכרון מרחבי.
מורכבויות בטיפולים גנטיים
מוזאיציזם (Mosaicism) – במודלים של קופים, ל-22% מהעוברים עם עריכת SHANK3 נוצרו מוטציות לא-מכוונות באינטרונים, הגורמות לביטוי חלקי של הפנוטיפ.
גודל הווקטור הוויראלי – הגן SHANK3 באורך 7.2kb מקשה על שימוש בנשאים סטנדרטיים כמו AAV9, הדורשים קיבולת מקסימלית של 4.7kb.
טכנולוגיות מבטיחות
אורגנואידים מוחיים – גידול תאי גזע מחולי SHANK3 בתלת-ממד מאפשר בדיקת השפעת 150 תרכובות תרופתיות במקביל, עם זיהוי של 3 מועמדים קליניים ב-2024.
ביומרקרים מבוססי AI – אלגוריתם לניבוי חומרת ASD על סמך שילוב סמנים גנטיים (SHANK3, NRXN1) ונתונים קליניים, עם דיוק של 89%.
השלכותיה של פגיעה ב-SHANK3
הגן SHANK3 מייצג צומת קריטי בהבנת הפתופיזיולוגיה של אוטיזם, עם השפעות נרחבות מהרמה המולקולרית ועד לתפקוד המערכתי.
בעוד שטכנולוגיות אבחון מתקדמות (כ-WES ו-CMA) מאפשרות זיהוי מוקדם של רוב המוטציות בגן ספציפי זה, הטיפולים הגנטיים החדשים מציעים תקווה לשיקום תפקוד סינפטי ואף לריפוי תסמינים.
עם זאת, המורכבות של אינטראקציות SHANK3 מחייבת פיתוח מודלים פרסונליים יותר, המשבים נתונים גנומיים, ביו-כימיים והתנהגותיים.
המלצה מרכזית היא לכלול בדיקת SHANK3 בחבילת הסקר הגנטי הסטנדרטית לכל אישה בהריון, לצד השקעה מחקרית בטכנולוגיות CRISPR דור שני המותאמות לגנים גדולים.
קריאה נוספת: הקשר של MECP2 לאוטיזם